.RU

История оксиметрии


История оксиметрии
Б.Д.Зислин, А.В.Чистяков

Проблемная лаборатория “Высокочастотная вентиляция легких”

Средне-Уральского отделения РАМН,

ООО фирма “Тритон-ЭлектроникС”, ГКБ № 40,

Екатеринбург


Сегодня пульсоксиметры стали обычными приборами, без которых не обходится ни одна хирургическая операция. Уникальный набор свойств этого прибора - безопасность, точность, быстродействие – дает возможность врачу контролировать одну из важнейших жизненных функций – кислородтранспортную функцию крови. Для создания этого прибора понадобились усилия нескольких поколений исследователей разных стран. На каждом этапе развития техники реализация идеи оксиметра становилась все более совершенной. История создания пульсоксиметра иллюстрирует растущее значение методов спектрофотометрии в медицине в настоящее время и его перспективы.


История возникновения оксиметрии, как метода измерения кислородного насыщения крови, уходит своими корнями в средину XIX века, когда русский физиолог И.М.Сеченов [1] впервые сконструировал вакуумный «кровяной насос», с помощью которого, извлекал газы из крови и их исследовал. Он впервые получил надежные данные о формах связи кислорода с гемоглобином и о влиянии на эти связи углекислоты. Исследования И.М.Сеченова явились началом возникновения по существу нового направления в физиологии дыхания – физиологии кислородтранспортной функции крови.

В 1898 г., английский физиолог Halden разработал принцип химического вытеснения кислорода из его соединения с гемоглобином. Этот принцип был с успехом использован J.Barcroft [2] в его дифференциальном манометре для изучения газового состава крови. С помощью этого прибора Баркрофтом и его учениками была подробно изучена кислородтранспортная функция крови, в частности зависимость сродства гемоглобина к кислороду от его парциального давления. Они установили, что сродство гемоглобина к кислороду повышается при низком парциальном давлении кислорода и снижается при высоком. Поэтому кривая оксигенации крови кислородом имеет S-образную форму.

Американский биохимик D.D. van Slyke.[3], соединил оба принципа вытеснения газов из крови: вакуумный и химический и использовал их в своем приборе. Прибор представлял собой крайне простую конструкцию. В нем вакуум создавался с помощью двух сообщающихся между собой стеклянных колб, одна из которых заполнялась 1,5 кг. ртути и при ее опускании, в другой колбе создавалось разрежение. В камеру «б» вводится проба крови, изолированная от контакта с воздухом. Углекислота связывается щелочью. В этой же камере с помощью опсонина осуществлялось химическое разрушение связи гемоглобина с кислородом. Открывался кран «К2» и колбой, содержащей ртуть, создается разрежение в системе до крана «К1». Открывается кран «К1» и раствор из колбы «б» поступает в вакуум колбы «а», где и выделяется кислород, парциальное давление которого фиксирует манометр. Такая процедура повторяется несколько раз до стабилизации показаний манометра. Затем следующую порцию крови обогащают кислородом (встряхивают в контакте с воздухом) до полного окисления гемоглобина. Манометрическая процедура повторяется с обогащенной кислородом кровью. Таким образом измеряется кислородная емкость крови. На основании измерений этих двух порций крови рассчитывается содержание оксигемоглобина в первой порции крови.

Манометрическая модель аппарата van Slyke (1922), получила очень широкое распространение и стала обычным прибором в экспериментальных лабораториях и клиниках. Большинство сведений о кислородтранспортной функции крови, которые используются и сегодня, получены с помощью этого аппарата. Это был первый оксиметр пригодный для использования в клинической практике.




Приведенные выше фундаментальные исследования о кислородтранспортной функции крови показали, что эта функция очень вариабельна. Достаточно несколько минут подышать воздухом с низкой концентрацией кислорода, чтобы содержание оксигемоглобина снизилось на 15-20%. И наоборот, восстановление содержания оксигемоглобина в гипоксической крови при вдыхании 100% кислорода совершается в течение нескольких секунд. Все это поставило ученых перед проблемой непрерывного изучения динамики насыщения крови кислородом, как принято сегодня говорить, в реальном масштабе времени. Следовательно, необходимо было изыскивать метод непрерывного мониторинга оксигенации крови. Естественно, что для этого существующие методы газоанализа не могли быть использованы, т.к. требовали значительного времени для забора крови и ее анализа. Мы в конце 60-х годов прошлого столетия провели много исследований кислородтранспортной функции крови с аппаратом Ван Слайка и можем засвидетельствовать, что на один анализ определения оксигемоглобина необходимо затратить не менее 2 часов. Не маловажно и то, что подготовка к забору крови и ее осуществление не могли не влиять на дыхательную функцию пациента и, следовательно, не могли не извратить результаты анализа. Возникла настоятельная необходимость в создании прибора, который бы, во-первых, сократил время газоанализа и, во-вторых, по возможности был менее инвазивным.

Начиная с 20-х годов прошлого века предпринимались попытки анализировать не артериальную, а артериализированную капиллярную кровь из пальца или мочки уха. Она могла быть получена обычной иглой Франка после разогрева пальца. Проведенные исследования целым рядом ученых [4, 5.] показали, что различия в содержании оксигемоглобина в артериальной и артериолизированной капиллярной крови в 90% случаев не превышают 5%. Ивазивность исследования была существенно уменьшена, но полностью не преодолена, а, следовательно, не преодолены и недостатки метода, не говоря уже о том, что сократить время на проведение исследования практически не удалось. Однако эта технология сохранилась до настоящего времени. И сегодня на анализ газов крови в значительно более совершенных анализаторах затрачивается от 1.5 до 20 минут.

Второй путь оказался более продуктивным. Спектральные свойства и характерные спектры поглощения растворов оксигемоглобина, гемоглобина, и его производных (карбокси-, сульфо-, метгемоглобина) в видимой части спектра были известны и детально, по тому времени, изучены многими исследователями, начиная с капитальных работ R.Vierordt [6] обнаружившего, что поток красного света, проходящего через кисть руки ослабевает после наложения жгута и Хюфнера (1900), рассчитавшего позднее объем кислорода, который может присоединить 1 гр. гемоглобина.

В 30-х годах XX века в Германии начал применяться фотоэлектрический метод исследования оксигемоглобина in vivo [7-9].

Мощный технологический прорыв наметился после того, как K.Kramer [10] установил, что пропускание света цельной кровью, в общем, подчиняется закону Бера, гласившему: «поглощение света пропорционально числу поглощающих молекул на его пути». И хотя кровь не является истинным раствором, все же, с приемлемой для практики точностью, действие этого закона сохраняется.

Далее, работами G.A.Millican [11] Е.М.Крепса и М.С. Шаповалова [12,13] выпоненными в 1942 году было установлено, что, при фиксированном (стабильнном) содержании в крови гемоглобина, зависимость между концентрацией оксигемоглобина и логарифмом пропускания света, в диапазоне длин волн 600-680 нм, выражается линейной функцией. Следовательно, по изменению мощности световой волны можно было рассчитать содержание в ней оксигемоглобина.

K.Matthes [14-16] в 1939 году использовал фотометрию для просвечивания ушной раковины и межпальцевой складки человека и сразу столкнулся с серьезной проблемой. Световая волна поглощалась не только протекающей кровью, но также и прилежащими тканями. В попытках преодолеть это препятствие он применил двухволновую фотометрию: использовал еще волну длиной 800 нм, которая, по его представлениям, должна была меньше поглощаться тканями.

С тех пор использование двух спектральных полос стало общепринятой технологией в оксиметрии. В качестве второй спектральной полосы исследователи чаще всего выбирали спектральную область зеленого света, потому что техника регистрации инфракрасного света в те годы была еще очень несовершенна.

J.R. Squire [17] проблему разделения поглощения света тканями и кровью решил несколько иначе. Он применил сдавливание (обескровливание) тканей и таким образом разделил поглощение света создаваемое тканями и кровью. Этот принцип нашел применение в позднейших приборах – так называемых абсолютных оксигемометрах.

Результаты проведенных исследований были быстро реализованы в последующие годы. Было создано новое поколение приборов. E.A.Q.Goldie [18] в Англии, Милликен (1942) в США, Е.М.Крепс и М.С.Шипалов в СССР (1944) разработали модели оксиметров более удобные для использования в практической работе.

Название для прибора «оксиметр» предложил Милликен, Е.М. Крепс предлагал более точный термин «оксигемометр», но он не прижился.

В приборе Милликена применялось вычитание двух фототоков – от «красного» и «зеленого» фотоэлементов. Этим достигалась удовлетворительная компенсация влияния колебания просветов сосудов на измеряемый фототок. Такая электрическая схема существенно упрощала пользование прибором.

В приборе Е.М.Крепса применялся принцип двухцветной колориметрии (красный фильтр – 620-680 нм и зеленый светофильтр с полосой пропускания в инфракрасной области).

Приборы Милликена и Е.М.Крепса положили начало широкому внедрению оксиметрии в практику и легли в основу промышленного производства оксиметров.

Однако оставалась нерешенной еще одна важная проблема. Существующая технология оксиметрии позволяла определять насыщение кислородом только смешанной (венозной и артериальной) крови, что естественно никак не удовлетворяло исследователей, поскольку не отражало состояние газообмена в легких. Предлагались различные пути преодоления этого препятствия.

Для расширения капилляров (артеризации капиллярной крови) применялось согревание исследуемого участка тканей до температуры 42-44оС., применение мазей, содержащих гистамин и вызывающих стойкую, местную гиперемию. Однако точность измерения оксигенации артериальной крови, даже после этих мероприятий, оставляла желать лучшего.

В 50-х годах XX века происходит бурный рост радиоэлектроники и благодаря этому техника оксиметрии быстро совершенствуется, увеличивается число исследователей занимающихся этой проблемой.

W.Paul, [19] в своем приборе в двухканальной схеме использовал уже красный и инфракрасный свет, а также датчик со сжимающейся капсулой для обескровливания тканей ушной раковины. Еще одной особенностью прибора являлось применение модуляции света лампы частотой 125 Гц для повышения временной стабильности измерений. Прибор имел точность измерений насыщения крови кислородом ±3%.

Весьма совершенный прибор - универсальный оксиметр ЕМ-45 - был разработан немецкой фирмой «Атлас» (Atlas Werke, Bremen) в 1951 г. В нем, для исключения влияния всех факторов кроме насыщения крови кислородом, было применено встречное включение фотоэлементов. Дифференциальный фототок логарифмировался электронным усилителем, что позволяло иметь линейную шкалу кислородного насыщения.


В датчике были применены селеновые фотоэлементы и узкополосные интерференционные фильтры Цейсса, точно вырезавшие линии спектра 625 нм и 810 нм. Датчик имел подвижную втулку, которая при закручивании сжимала ушную раковину и фиксировала датчик.


Калибровка датчика осуществлялась по точкам, полученным следующим образом:


После такой калибровки фирма гарантировала точность измерений кислородного насыщения ±1%, в диапазоне от 40 до 100%. Такой результат является серьезным достижением и в наши дни.

Мы специально так подробно описали предложенный авторами метод калибровки датчика, т.к. полагаем, что этот метод имеет определенные перспективы и сегодня.

Начиная с 40 –х годов проблемами оксиметрии стали серьезно заниматься военные медики, работающие в авиации. K.Kramer, D.Timmons, H.Wayne, [20] сконструировали специальный фотоэлектрический сигнальный прибор, предупреждающий летчика о наступлении гипоксемии. Прибор имел миниатюрный датчик и сигнальное реле. Сигнал тревоги выдавался при падении насыщения артериальной крови кислородом до 85%. При подъеме в барокамере на «высоту» 5500м среднее время до подачи тревожного сигнала составляло 42±1.2 секунды, при подъеме на «высоту» 8000м - 30±2.5 секунды .

В 50-х годах, параллельно с изучением абсорбционной (измерение поглощения света) технологии оксиметрии, велись работы по исследованию возможностей определения содержания оксигемоглобина на принципе отражения световых волн (отражательная технология). Первые модели отражательных оксиметров были сконструированы R.Brinkmann [21] в 1949 г. С 1950 фирма Кипп (Голландия), начала серийное производство отражательных оксиметров. За характерный вид датчика, устанавливаемого на середину лба пациента, прибор получил название «Циклоп». В 1951 в Швейцарии A. Buhlmann [22] был сконструирован весьма совершенный отражательный оксиметр, использующий вычисление отношение поглощения в двух разных диапазонах волн. Это отношение почти не зависело от концентрации гемоглобина в крови, что позволяло его использовать у больных с анемией.

В 1958 году в Советском Союзе СКТБ «Биофизприбор» сконструировало проточный оксигемометр ПО-01 Л.Ф.Сочивко, С.С.Рвачев, Н.Д.Кузнецова [23] позволяющий одновременно измерять содержание оксигемоглобина в артериальной и венозной крови. В приборе использовалось измерение интенсивности света отраженного кровью, протекающей через измерительные кюветы.


Развитием первых экспериментальных оксиметров Е.М. Крепса и М.С.Шипалова стали серийные приборы О-26 и затем О-57. Прибор имел датчик, одеваемый на ушную раковину, так что источник света находился на передней стороне ушной раковины, а фотоэлементы со светофильтрами, на другой. Прочное закрепление на ухе достигалось резьбовой шайбой. В датчике использовались два фотоэлемента – селеновый и сернисто-серебряный. Серийное производство этих оксиметров производилось на заводе «Красногвардеец» в Ленинграде. Приборы О-26 и О-57 активно использовались в сотнях клиник, по всему Советскому Союзу, до конца 80-х годов, практически до замены их современными пульсоксиметрами.

Японский биофизик Takuo Aoyagi [24], работая в исследовательском подразделении компании Нихон Кодэн (Nihon Kohden Corporation), в начале 70-х годов, изучал в инфракрасном свете пульсации артериальной крови в ушной раковине. Он установил, что именно пульсации сигнала несут информацию о кислородном насыщении артериальной крови. Разработанная Аояги в 1972 г теорию метода двухволновой пульсовой оксиметрии, содержала некоторые допущения. В частности, допускалось, что фракционный состав крови имеет только две фракции гемоглобина, поглощающие свет: оксигемоглобин и восстановленный и не учитывала наличие карбокси и метгемоглобина. И тем не менее, эта технология позволяла в абсолютном большинстве случаев с достаточной точностью рассчитывать насыщение артериальной крови кислородом.

Первый коммерческий пульсовой оксиметр OLV-5100, разработанный Аояги в сотрудничестве с S.Nakajima [24] появился в 1974 г.

Изобретение метода пульсовой оксиметрии позволило создать достаточно дешевые и надежные приборы для массовой практики.

Развитие метода пульсоксиметрии в настоящее время идет в направлении уменьшения влияния помех от движения пациента на точность измерения. Кроме пульсовых оксиметров в медицинской практике применяются и другие виды оксиметров, не использующих эффект пульсации артериальной крови. Такая технология в настоящее время используется для производства церебральных оксиметров и оксиметров на основе с оптоволоконных, внутривенныых катетеров. Так, F.Jobsis [25] в 1977 г опубликовал основополагающую работу “Неинвазивный инфракрасный мониторинг церебрального и миокардиального кислородного насыщения, параметров циркуляции крови” В этой работе он изложил принципы спектроскопии в ближнем инфракрасном свете. Джобсис установил, что инфракрасный свет, пограничного с видимым диапазона, слабо поглощается тканями, и может быть использован для неинвазивного просвечивания тканей головного мозга. Практическим результатом этой теории стала разработка мониторов кислородного насыщения крови в мозговой ткани – так называемых церебральных оксиметров.

Перспективы развития методов оптической оксиметрии, на данный момент еще далеко не исчерпаны. Ведется разработка приборов для картирования кровотока головного мозга, неинвазивного измерения объема циркулирующей крови и сердечного выброса методами оптической и инфракрасной спектроскопии.

К сожалению, время становления и развития пульсоксиметрии пришлось на период известных трудностей в нашей стране, и серийный выпуск пульсоксиметров был освоен только в начале 90-х годов. Достойно сожаления, что традиции, заложенные Е.М.Крепсом и М.С. Шипаловым в г. С.- Петербурге оказались прерванными и сегодня в этом городе пульсоксиметры не выпускаются.

Одним из первых производителей пульсоксиметров в России стала фирма “Тритон-ЭлектроникС”, город Екатеринбург. Это были приборы разработанные полностью самостоятельно. Фирма выпускает пульсоксиметры, пульсоксиметры - капнографы и многофункциональные мониторы.

В настоящее время более 100 фирм во всем мире серийно производят аппаратуру для оксиметрии, большей частью пульсовые оксиметры.

  1. Сеченов И. М. Новая форма кровяного насоса. //Врач, 1883.-№18, стр. 273.

  2. Barcroft J. The types of anoxia. //Nature, 1920.-V.21.-P.106-125.

  3. Van Slyke, D. D., and Neill, J. M .I. The Determination of Gases in Blood and Other Solutions by Vacuum Extraction and Manometric Measurement. // J. Biol. Chem., 1924.- V.61.- P.523

  4. Lundsgaard С. at Meller E. Investigation on the oxygen content of cutaneous blood. //J. Exp. Med., 1922.-V. 36.- P.559

  5. Sa i t о К. Gaseous content of arterial, cutaneous and venous blood in normal state and acidosis and alcalosis. //J. Med. Sci. (Jap.), Biophysics, 1937—38.-V. 4, P.76.

  6. Vierordt R. Die Anwendung d. Spektralapparates zur Photometrie der Absorptionsspektren und zur quantitativen chemischen Analyse. Tubin­gen, 1873.

  7. N i c o 1 a i L. Verlauf und chemische Kinetik der HbO2-Reduktion im lebendem Gewebe. //Pflüg. Arch., 1932.-V. 229.-S.372

  8. Matthes K. Ober den Einfluss der Atmung auf die Oa-Sattigung des Arterienblutes. //Arch. f. d. exp. Path. u. Pharm., 1934,-V.176.-S.683

  9. Matthes K. Ober die O2-Sattigung des menschlichen Arterienblutes. //Arch.f. exp. Path. u. Pharm., 1935.- V.179.-S.698.

  10. Kramer K. u. Sarre H. Untersuchungen fiber die Arterialisierung des Blu­tes. 3. Mitt. Der Gasaustausch in d. Lunge wahrend d. Atempause. //Zeitschr. f. Biol., 1935.- V.96.-S.101

  11. M i 1 1 i c a n G. A. The oximeter, an instrument for measuring continuously the

oxygen Saturation of arterial blood in man. // Revue Scient. Instr.,1942.-V.13.-P.434

  1. Крепе Е. М., Ш и па л о в М. С, Болотинский Е. А. и Оксигемометр и оксигемометрия. //Бюлл. эксп. биол. и мед., 1951.- № 7.- C.60

  2. Крепе Е. М., ШипаловМ. С, Болотинский Е.А. и Войтке-в и ч В. И. Катодный оксигемометр (фотоэлектрический прибор для бес­кровного и непрерывного измерения степени насыщения кислородом артериальной крови человека). //Вопр. мед. химии, 1953.- №. 5.- C.154.

  3. Matthes K. u. Gross G. Untersuchungen uber die Absorption von rotem und ultraroten Licht durch CO-gesattigtes, Cygesattigtes und reduziertes // Blut. Arch. f. exp. Path. u. Pharm., 1939.-V.191.-S.367

  4. Matthes K. u. Gross F. Fortlaufende Registrierung der Lichtabsorption des Blutes in zwei verschiedenen Spektralbezirken. //Arch. f. exp. Path. u. Pharm., 1939.-V.191,-S.381.

  5. Matthes K. u. Gross F Fortlaufende. Registrierung von CO-Hb im stro- menden Blut. //Arch. f. exp. Path. u. Pharm., 1939.-V.191.-S.391

and its degree of

  1. S q u i r e J. R. Instruments for measuring quantity of blood oxygenation in web of hand. // Clin. Sci., 1940.-V. 4.-P.331,

  2. G о 1 d i e E. A. Q. A device for continuous indication of O2-saturation of cir­culating blood in man. //J. Sci. Instrum., 1942.-V.19.-P.23

  3. Paul W. Contribution to oximeter design using modulated lieht.//Feder. Proc.,1950.-V.9.-P.99

  4. Kramer K., Timmons D., Mayne H. A photoelectric hypoxia warm­ing device. //Aviat. Med., 1951.-V. 22.-P70.

  5. Brinkman R., ZijlstraW. G. a. KoopmanR. R. A method for continuous observation of % Saturation in patients. //Arch. Chir., Neer­land., 1950.-V. 1.-P.333.

  6. В u h 1 m a n A. Ein neuartiges Oxymeter fur die Messung der CySattingung des Blutes im Gewebe und in der Kiivette. //Helv. Physiol. Acta, 1956.-V. 9.-P.63.

  7. С о ч и в ко Л. Ф., Дерновская-Зеленцова Г.*Л. и Заха­ров А. А. Отражательный кюветный оксигемометр. //Вопр. мед. химии, 1958.- №3.- C. 225.

  8. Aoyagi T. // http://www.nihonkohden.com/50th/history4.html

  9. Jobsis-vanderVliet, F.F. "Discovery of the Near-Infrared Window into the Body and the Early Development of Near-Infrared Spectroscopy." //J of Biomed Optics 1999.-V.4.-P.392.



ispolzovanie-vozmozhnostej-elektronnogo-uchebnika-anglijskogo-yazika-dlya-dopolnitelnih-zanyatij-s-uchashimisya.html
ispolzovanie-vtorichnih-teplovih-resursov.html
ispolzovanie-zaprosa-insert-dlya-vstavki-novih-dannih-lekciya-vvedenie-v-bd-i-subd-modeli-dannih-2-lekciya.html
ispolzovanie-zemel-proizvoditelyami-selskohozyajstvennoj-produkcii-doklad-osostoyanii-i-ispolzovanii-zemel-v.html
ispolzovanie-zvezd-sporta-v-pr-praktike.html
ispolzovanii-udivlyalsya-tomu-kak-vi-sobiralis-vse-eto-vmeste-soedinit-hakeri-geroi-kompyuternoj-revolyucii.html
  • nauka.bystrickaya.ru/vntitov-veshevoj-rinok-dejstvuyushie-lica-i-normi-ih-vzaimootnoshenij-shtrihi-k-portretu.html
  • lesson.bystrickaya.ru/slovo-o-kreste-osnova-edinstva-cerkvi-kommentarij-na-pervoe-poslanie-k-korinfyanam.html
  • school.bystrickaya.ru/izbiratelnoe-pravo-v-rossii-ego-razvitie.html
  • lektsiya.bystrickaya.ru/prikaz-04-avgusta-2009-g-murmansk-414-p-po-peremennomu-sostavu-ochnoj.html
  • shkola.bystrickaya.ru/nalogovaya-sistema-chast-8.html
  • desk.bystrickaya.ru/peremeni-est-horoshie-peremeni-mozhno-skazat-dvizhenie-pereshlo-na-novij-uroven-ponimaniya-vistroilo-novuyu-sistemu-cennostej-sposobno-sdelat-sleduyushij-shag.html
  • report.bystrickaya.ru/i-38-k-marutam-rigveda.html
  • zanyatie.bystrickaya.ru/mazepa-ivan-stepanovich-mazepa-kaledinskij-spravochnoe-posobie-rassmotreno-i-utverzhdeno-na-zasedanii-kafedri-filosofskih.html
  • essay.bystrickaya.ru/deyatelnosti.html
  • nauka.bystrickaya.ru/urok-po-himii-kislorod-svojstva-poluchenie-primenenie.html
  • paragraph.bystrickaya.ru/metodicheskie-rekomendacii-tomsk-2009-bbk-73-30ya73-pechataetsya-po-resheniyu.html
  • notebook.bystrickaya.ru/gosudarstvo-chistilshik-vedomosti-stepanov-dmitrij-24052005-92-str-a4-radio-14-mayak-novosti-23-05-2005-14-00-00-14.html
  • exchangerate.bystrickaya.ru/doklad-o-deyatelnosti-upolnomochennogo-po-pravam-cheloveka.html
  • college.bystrickaya.ru/222ocenka-potrebnosti-v-rabochej-sile-na-territorii-vseleniya-oblastnaya-celevaya-programma-okazanie-sodejstviya.html
  • znanie.bystrickaya.ru/41pravij-gidravlicheskij-blok-nastennie-vodogrejnie-kotli.html
  • write.bystrickaya.ru/gosduma-rf-monitoring-smi-27-29-yanvarya-2007-g-stranica-21.html
  • studies.bystrickaya.ru/132-planirovanie-rezhima-raboti-pravila-tehnchna-ekspluatacya-elektrichnih-stancj-merezh.html
  • school.bystrickaya.ru/evolyuciya-visceralnogo-cherepa-pozvonochnih-chast-3.html
  • turn.bystrickaya.ru/opredelit-koordinatorom-programmi-departament-finansov-i-byudzhetnoj-politiki-oblasti-borovik-v-f-stranica-3.html
  • education.bystrickaya.ru/11-ya-iskupil-tebya-i-ya-budu-hranit-tebyabozhe-obetovanie-v-krovi-i-vode-n-a-akinina-kompyuternaya-verstka.html
  • student.bystrickaya.ru/33-neverbalnie-sposobi-obsheniya-programma-i-metodi-socialno-psihologicheskogo-issledovaniya-v-a-hashenko.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/prodvizhenie-tovarovtehnika-reklami.html
  • lesson.bystrickaya.ru/metodika-rassledovaniya-vimogatelstva-chast-4.html
  • uchit.bystrickaya.ru/temi-kursovih-rabot-po-discipline-bankovskoe-delo-dlya-studentov-4-kursa-specialnosti-finansi-i-kredit-20072008-uch-god-dnevnoj-i-vechernij-fakultet.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/metodicheskie-aspekti-ispolzovaniya-testirovaniya-dlya-tekushego-kontrolya-znanij-uchashihsya.html
  • thescience.bystrickaya.ru/istoriya-russkoj-muziki-razrabotana-daleko-ne-polno-otsutstvie-sistematicheskoj-i-vsestoronnej-publikacii-materialov-ohvativayushih-vazhnejshie-oblasti-muzikalno-stranica-7.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/zavisimost-kievskih-mitropolitov-ot-patriarha-znamenskij-rukovodstvo-po-istorii-russkoj-cerkvi.html
  • assessments.bystrickaya.ru/bihovenko-vs-zam-predsedatelya-federacii-profsoyuzov-rostovskoj-oblasti-uchenie-zapiski-skags.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/rabochaya-uchebnaya-programma-disciplini-d-s-03-metodi-modelirovaniya-geofizicheskih-polej-zakreplena-za-kafedroj-geoinformatiki.html
  • letter.bystrickaya.ru/oblastnoj-metodicheskij-konkurs-pedagogov-obrazovatelnih-uchrezhdenij-kostromskoj-oblasti.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/uchebno-metodicheskij-kompleks-dlya-studentov-specialnosti-yurisprudenciya.html
  • tetrad.bystrickaya.ru/uchebno-metodicheskij-kompleks-po-discipline-teoriya-i-metodika-vospitaniya-specialnost-050706-65-pedagogika-i-psihologiya.html
  • knowledge.bystrickaya.ru/neobhodimost-etoj-knigi-stranica-2.html
  • nauka.bystrickaya.ru/uchebnoj-literaturi-dlya-obuchayushihsya-8-b-klassa-na-2011-2012-uchebnij-god.html
  • holiday.bystrickaya.ru/mobilnij-ofis-primer-perspektivnogo-tehnicheskogo-resheniya-planirovanie-i-kontrol-za-vsem-ciklom-proizvodstva.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.